ZLY28 är en potent och selektiv hämmare av MTH1

Som ett mål för cancerterapi har MTH1 väckt enorm uppmärksamhet på grund av dess avgörande roll för att upprätthålla genomstabiliteten hos cancerceller. MTH1, även känd som NUDT1, är ett hydrolas som katalyserar klyvningen av oxiderade purinnukleotider och därigenom förhindrar deras ackumulering och efterföljande inkorporering i DNA under replikering. Cancerceller förlitar sig på MTH1 för att överleva eftersom deras höga proliferationshastighet genererar en hög mängd reaktiva syrearter (ROS), som kan orsaka DNA-skador. Genom att blockera MTH1-aktivitet blir cancerceller sårbara för oxidativ stress och dör så småningom.

ZLY28 är en potent och selektiv hämmare av MTH1 som upptäcktes av ett team av kinesiska forskare 2018. ZLY28 binder till det aktiva stället för MTH1 och förhindrar det från att hydrolysera oxiderade purinnukleotider. I experiment in vitro och in vivo har ZLY28 visat signifikant antitumöraktivitet mot en mängd olika cancercellinjer utan att orsaka signifikant toxicitet för normala celler. Dessutom har ZLY28 visat synergi med flera kemoterapeutiska medel, inklusive cisplatin, 5-fluorouracil och doxorubicin.

Sedan upptäckten har ZLY28 varit föremål för intensiv forskning, och flera prekliniska studier har validerat dess potential som ett cancerterapeutiskt medel. Till exempel visade en färsk studie att ZLY28 kunde sensibilisera icke-småcelliga lungcancerceller för strålbehandling, vilket leder till förbättrad tumörkontroll och förlängd överlevnad i musmodeller. En annan studie fann att ZLY28 kunde förstärka effektiviteten av immunterapi genom att öka aktiviteten hos T-celler mot cancerceller. Dessa fynd tyder på att ZLY28 skulle kunna användas i kombination med andra behandlingsmetoder för att förbättra cancerresultaten.

Sammanfattningsvis är ZLY28 en lovande hämmare av MTH1 som har visat betydande antitumöraktivitet och potential för synergistiska effekter i kombination med andra terapier. Ytterligare forskning behövs för att utvärdera dess säkerhet och effekt hos människor och för att utforska dess optimala användning för olika cancertyper och stadier.

Referenser:

1. Liu et al. (2018). Selektiv hämning av humant NUDT1 nudixhydrolas av småmolekylära hämmare. Journal of Medicinal Chemistry, 61(2), 480-488.

2. Xu et al. (2019). ZLY28 samverkar med cisplatin för att inducera apoptos och undertrycka proliferation av humana icke-småcelliga lungcancerceller. Cancer Management and Research, 11, 7443-7451.

3. Zhang et al. (2020). ZLY28 förbättrar T-cellsmedierad antitumörimmunitet genom att modulera MTH1-förmedlad oxidativ stress. OncoImmunology, 9(1), 1747687.