Cudetaxestat (BLD-0409) CAS-nr:1782070-21-6 lovande läkemedel som erbjuder betydande potential i kampen mot IPF

Cudetaxestat (BLD-0409) är en oral liten molekyl som riktar sig mot enzymet autotaxin (ATX) genom icke-konkurrensmässig hämning. ATX är ett utsöndrat enzym som producerar det mesta av lysofosfatidinsyran (LPA). Ökad ATX-aktivitet och överdriven LPA-produktion orsakar flera ogynnsamma patofysiologiska fenomen inklusive myofibroblastaktivering. Aktiverade myofibroblaster utsöndrar extracellulära matrisproteiner som aggregerar till fibrotiska lesioner. I prekliniska studier visade cudetaxestat direkt antifibrotisk aktivitet och differentierande biokemiska egenskaper.

Cudetaxestat var varken ett substrat eller en hämmare av P-gp vid fysiologiskt relevanta koncentrationer. Ingen signifikant förändring i plasmakoncentrationen av nintedanib observerades när cudetaxestat gavs samtidigt till råttor.

Cudetaxestat är en svag P-gp-hämmare när antingen kinidin eller nintedanib används som substrat. Cudetaxestat förändrar inte nintedanib-exponeringen signifikant vid samtidig dosering in vivo till råttor.

Inledning: Cudetaxestat är en differentierad, icke-konkurrerande småmolekylär hämmare av autotaxin som utvecklas som daglig oral behandling för idiopatisk lungfibros (IPF), systemisk skleros-interstitiell lungsjukdom (SSc-ILD) och andra fibrotiska sjukdomar.
Metoder: Ett batteri av prekliniska in vitro och ex vivo biokemiska analyser, tillsammans med farmakokinetiska (PK) och farmakologiska studier (mus bleomycinmodell), utfördes initialt för att bedöma styrkan och aktiviteten av cudetaxestat. Fyra fas 1-studier med friska frivilliga (N=216) slutfördes sedan för att utvärdera säkerhet/tolerabilitet tillsammans med PK och farmakodynamisk (PD) aktivitet. Dessa inkluderar en dubbelblind, placebokontrollerad SAD/MAD-studie [NCT04146805]; en relativ biotillgänglighetsstudie [NCT04814472]; en CYP-substratinteraktionsstudie [NCT04814498]; och en läkemedelsinteraktion (DDI) med godkända standardbehandlingar (SOC) (nintedanib eller pirfenidon) för IPF [NCT04939467]. Resultat: Cudetaxestat bibehöll styrkan mot sitt mål in vitro oavsett substratkoncentration. Det visade signifikant anti-fibrotisk aktivitet i flera in vivo prekliniska modeller. Plasma-LPA-nivåer (C18:2) mättes i SAD/MAD-studien och ökande doser resulterade i mer varaktig LPA-reduktion över 24-timmesdosintervallen. Vid samtidig dosering med antingen nintedanib eller pirfenidon förändrades inte den totala exponeringen för var och en av dessa SOC-terapier signifikant. Det förekom inga läkemedelsrelaterade allvarliga biverkningar (SAE) i någon av de fyra fas 1-studierna på människa.

Slutsats: Cudetaxestat är en potentiell först i klassen, icke-kompetitiv (allosterisk) autotaxinhämmare med robust preklinisk antifibrotisk aktivitet och goda PK/PD-korrelationer i kliniska fas 1-studier. Denna mängd data ger en dosrational för fas 2 klinisk utveckling av cudetaxestat i IPF med eller utan SOC.